策劃：《包裝前沿》編輯部
文：江蘇中金瑪泰醫藥包裝有限公司 王露露
目前，我國藥包材的監管政策是 關聯審評審批政策，簡單來說，就是藥品上市許可持有人承擔制劑質量的主體責任，對原輔包材生產企業的監管從國家監管部門監管變為藥品生產企業主要監督、監管部門輔助監督，藥品生產企業肩負推進、監督、審計原輔包材合規化的責任。
藥品和藥包材供應商的關系由以前簡單的供需關系轉變成長期的戰略協作關系。在這種新形勢下，藥品企業一旦選擇了藥包材供應商，一般就不再更換；而藥包材企業要更加用心地做好產品合規性管理，因為一旦出現質量問題，后果會比以前要嚴重得多：失去舊客戶，而開發新客戶會比以前難上很多倍。也因此，有創新力、質量穩定的藥包材生產企業必然能夠在當前競爭激烈的行業市場上占據更大的優勢。
今天，我們邀請了江蘇中金瑪泰醫藥包裝有限公司王露露為大家介紹新形勢下，藥包材生產企業應該如何做好合規管理。
第60談 新法規下藥包材生產企業
合規管理的研究
發言嘉賓
江蘇中金瑪泰醫藥包裝有限公司 王露露
隨著關聯審評審批政策的實施和不斷優化，我國藥品審評機制日趨成熟，藥品與原輔包材共同審評審批改革的重大變化是整個藥品行業關注的熱點，法規監管體制轉變過程中的問題和難題，需要我們不斷地摸索和解決，如何利用新規帶來的變化提高產品質量和整體發展水平是藥包材生產企業必須要考慮的問題。
一、藥包材的監管與法規回顧
縱觀中國藥包材行業的監管，是一個從無到有、逐步發展、不斷完善的過程，在這個過程中監管制度由淺入深、從形式到內容，順應歷史發展潮流并且逐漸與國際接軌。回顧藥包材的監管大致可以分為以下四個階段：
第一階段是1980年到1992年，國家醫藥管理局（國家局的前身）1980年發布《藥品包裝管理辦法（試行）》，并于1981年7月在全國正式實施，開始了對藥包材的監管，為藥品包裝管理逐步走向法制化開了先河。但《藥品包裝管理辦法》覆蓋范圍較小，僅對包裝基本要求、工作人員、廠房、包裝材料做了規定，且監管存在局限性，藥包材行業發展整體水平較低。
真正開始對藥包材有效的監管是第二階段，實行生產許可證制度。1991年5月28日，國家醫藥管理局發布了《藥品包裝用材料、容器生產管理辦法（試行）》，并于1992年4月1日起實施。要求生產直接接觸藥品的包裝材料、容器的企業必須取得《藥用包裝材料、容器產品生產許可證》方能生產和銷售，并在《辦法》中明確許可證驗收通則，進一步規范了藥包材的生產、經營和使用。但藥品生產企業在選擇藥包材時并不強制檢查許可證，這就導致藥包材生產企業對于取得許可證沒有積極性，依然有很多無證生產藥包材和使用無證藥包材的現象，因此監管效果不是很理想。
第三階段實行注冊證制度。1998年，國家藥品監督管理局組建后，為進一步加強藥包材的監管工作，于2000年4月29日發布了《藥品包裝用材料容器管理辦法（暫行）》，明確對直接接觸藥品的藥包材、容器實行注冊管理，規定凡是在中國大陸生產和使用的藥包材，必須申請注冊，經國家局批準后方可生產、進口和使用。
2004年7月，國家局發布《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（局令第13號），包含了藥包材管理中的標準、注冊審評、檢驗機構、監督檢查等方面的工作，對藥包材生產企業的品種選擇、生產條件、質量控制等關鍵環節提出了明確的要求，更加規范藥包材的監管，藥包材行業整體水平得到提高。（2017年9月22日發布《國務院關于取消一批行政許可事項的決定》（國發[2017]46號），取消了直接接觸藥品的包裝材料和容器的審批，詳見下文）
但原輔包材單獨審批發證導致大家只關注原輔包材自身的質量，而忽略了與制劑的整體聯系，缺乏對藥品的安全性、有效性和質量可控性的綜合評價，并且科技和醫療水平的迅猛發展，單一的包材滿足不了個性化、精準化藥品的包裝需求，分段審評造成資源浪費，積壓的注冊產品越來越多，因此注冊證管理制度越來越不適用。
第四階段就是當下實行的關聯審評審批制度。隨著長期以來藥包材單獨注冊審批制度弊端的顯現，為了進一步完善我國原輔包材的審評審批制度，對藥包材行業進行更加規范科學的監管，監管部門充分借鑒國際成熟的藥包材監管體制——DMF備案制度的先進經驗，針對目前我國藥包材監管存在的突出問題，結合國情和監管資源配置，實行關聯審評審批制度，突出藥品上市許可持有人（一般是藥品生產企業）的主體地位，把原輔料、包材和制劑作為一個整體綜合評估，以保證藥品的安全、有效、質量可控。
2015年以來，法規政策頻出，發布情況見表1。
2015年8月9日，國務院發布《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發[2015]44號），第一次提出了“將藥用包裝材料、藥用輔料單獨審批改為在審批藥品注冊申請時一并審評審批”。
隨后2016年原國家食品藥品監督管理總局（CFDA）發布的關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告（2016年第134號），正式拉開了我國藥品醫療器械審評審批制度改革的序幕。
2017年9月22日發布《國務院關于取消一批行政許可事項的決定》（國發[2017]46號），取消直接接觸藥品的包裝材料和容器的審批，原國家食藥監管總局通過包材與藥品一并審批、加強延伸檢查、加強事中事后監管，嚴控風險，確保藥品的安全有效。
2017年10月8日，中共中央辦公廳、國務院辦公廳發布《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（廳字{2017}42號），明確上市許可持有人制度，原料藥、藥用輔料和包裝材料在審批藥品注冊申請時一并審評審批。
2017年11月30日，原國家食藥監管總局又發布了《關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》（2017年第146號），規定原輔包材申請人在藥審中心登記平臺上登記，供藥品制劑申請人選擇使用。
2019年7月15日，國家藥監局發布《關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告》（2019年第56號），進一步明確原料藥、藥用輔料和藥包材與藥品制劑關聯審評審批的監管和要求，至此，徹底結束了對原料藥、藥用輔料和藥包材實施單獨注冊審批的管理，逐漸找到了更科學合理、更具中國特色的藥包材監管模式。
2019年8月26日，全國人大通過了新修訂的《藥品管理法》，其中第二十五條明確規定“國務院藥品監督管理部門在審批藥品時，對化學原料藥一并審評審批，對相關輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器一并審評，對藥品的質量標準、生產工藝、標簽和說明書一并核準”。《藥品管理法》的修訂與實施，從法律層面上鞏固了關聯審評審批政策，為監管提供法律依據，也為行業發展奠定了基礎。為貫徹實施《藥品管理法》，2020年1月22日國家市場監督管理總局發布了《藥品注冊管理辦法》、《藥品生產監督管理辦法》，固化藥品審評審批制度改革成果，并持續推進審評審批制度改革。
隨著《藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》、《藥品生產監督管理辦法》等法律法規的發布實施，與關聯審評審批制度配套的規范文件與指導原則也不斷出臺，這一制度的深度貫徹落實，標志著我國對藥包材的監管邁上新臺階，對藥品生產企業和原輔包生產企業都具有十分重要的意義。
二、關聯審評審批政策改革的重要意義
不管是藥品生產企業還是藥包材生產企業，都應打破批準即合格的慣性思維。在關聯審評審批政策下，藥品上市許可持有人對藥品的全生命周期（即從藥品的研發開始，到注冊評價、上市使用、再評價，直至退市的整個過程）負責，藥品生產企業在選擇藥包材時可以不再“唯證選材”，而要把原料藥、藥用輔料和藥包材納入到整個藥品生命周期的審評系統，充分學習和掌握藥包材所選用的包裝系統、組件及原材料特點，關鍵物理化學性能、生物學特征，結合藥品本身的特性，綜合考量藥包材與藥品的相容性、安全性、穩定性以及藥包材企業的研發、生產、檢驗、質量控制等方面來選擇藥包材。
二十幾年來，藥包材企業按照國家標準研發、生產、檢驗產品，接受國家藥監部門的監督，但在新的法規政策下，藥品上市許可持有人承擔制劑質量的主體責任，對原輔包生產企業的監管從國家監管部門監管變為藥品生產企業主要監督、監管部門輔助監督，藥品生產企業肩負推進、監督、審計原輔包合規化的責任，對藥包材生產企業的審計不再流于形式，勢必會加大對供應商的審計力度，更加關注藥包材生產質量控制、管理水平、半成品成品檢驗等，或引入專業的第三方審計機構，也就是變相的通過藥品生產企業提升原輔包企業的質量管理水平。
對于藥包材生產企業來說，與制劑通過關聯審評審批成功上市后，藥包材狀態才會被激活，而狀態激活后又會給藥品生產企業提供更多的選擇空間。
藥包材生產企業通過信息平臺自主登記，可以推進產品質量標準多樣化，提高備案登記的針對性，激發藥包材行業的創新活力，而優質、新穎的藥包材可能會促進制劑的銷量，而制劑的銷量也會帶動對藥包材的需求量。
且在新的法規指導下，已上市制劑變更原輔包供應商需要做大量的研究，投入較大的人力物力，轉換成本較高，所以原輔包企業同藥品生產企業之間是一種長期的戰略協作關系，藥品生產企業在選擇供應商時也勢必會選擇優質、穩定的供應商，有創新力、質量穩定的藥包材生產企業必然能夠在當前競爭激烈的行業市場上占據較大的優勢。
簡單地說，藥品生產企業與藥包材生產企業不再各自為戰，藥包材企業與制劑企業由單純的供銷關系轉變為戰略合作共贏的關系，法律賦予了藥品生產企業更多的監管責任，包材企業也應承擔相應的責任和義務，在雙方共同努力下確保藥品的安全。通過藥品生產企業提升原輔包企業的質量管理水平，順應政策的變化加強雙方合作，創造出更多新品種、新劑型、新給藥方式的藥品，有利于提高我國醫藥行業發展的整體水平。
三、藥包材生產企業合規管理的建議
面對不斷優化的法規政策和日趨激烈的市場競爭，企業的成功離不開誠信自律和完善的質量管理體系的支撐，如何提高研發實力、持續改善質量體系、確保合規生產，從而脫穎而出，獲得更大的市場份額，是每個相關企業不得不面對的問題。
藥包材生產企業應抓住新規帶來的機遇，不斷提升自我、更加規范發展。
1、精通各項政策、法規
要想合規，首先必須要知道什么是“規”。
關聯審評政策改革以來，政策頻出，國家先后通過了《藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》等法律，并相繼出臺了與之配套的規范性文件和技術指導原則等法規，藥包材企業需要盡快適應新的監管制度，加強法規政策研讀，緊跟國家醫藥行業改革的步伐，同時了解各國的藥包材監管制度和相關法規，學習國際上成功的藥包材監管經驗。
企業應有相關人員及時收集關聯審評和藥品注冊等相關法規、制度信息，并深入學習，及時在企業內部進行宣貫、培訓，確保合規生產。同時應積極參加監管部門或行業協會組織的培訓、研討會等，充分利用行業協會的專業優勢，加強行業內企業間的交流和溝通，加深對政策和法規的理解，促進企業更規范的發展。
2、加強與藥企的合作研發，關注整體評價
我國藥包材很長一段時間是實行批準文號管理制度，藥品生產企業選擇藥包材時主要關注所選用的包材是否有注冊證、價格是否優惠，對于藥包材是否適用、是否能發揮最好的效果沒有整體的評價。
在當前的關聯審評審批政策下，藥包材生產企業的研發方式要從單獨研發向“包材+制劑”聯合研發轉變，應在做好藥包材自身研究的前提下，積極配合藥品生產企業做好制劑與包材的相容性研究，從藥品本身的需求出發，提供滿足藥品使用的包材，包材的形式也可以更加新穎和創新，在保證藥品安全、有效、質量可控的前提下，針對新劑型、新用途的藥品，選用不同性能的材料，使藥品發揮更好的藥效。
藥包材的研發將不再受限于注冊證，也不再局限于傳統意義上的包裝，而是躍升為給藥裝置，如吸入劑一類的藥品，就是依附包材存在。
因此藥包材企業要加強與藥品生產企業的合作研發，藥品生產企業從藥包材產品最初的研發環節就需要介入，根據制劑產品本身的特性研發出符合制劑產品自身要求的藥包材。
3、藥包材產品的登記與維護
目前國家藥審中心的原料藥、藥用輔料和藥包材信息登記信息公示平臺功能已日漸完善，企業自行在平臺進行產品的登記和維護。
藥包材申請人要按照2019年第56號文藥包材登記資料要求編寫登記資料，遞交到藥審中心。藥審中心首先做的是完整性審查，審核登記資料是否完善，是否可以關聯引用，審查通過后會在公示平臺公示產品的登記號、品種名稱、企業名稱等信息。
得到公示的產品表明其登記資料是完整的，但并不代表它能夠滿足所有制劑的使用要求，是否可以滿足制劑的使用要求需要進行更有針對性的關聯審評。
每一個登記的品種要按要求在每年第一季度通過申請人之窗提交上一年的年度報告，進行產品的維護，年度報告的主要內容為本年度所有的變更和信息補充，以表明CDE登記信息是最新的。
登記資料與年度報告內容應保證真實、準確、完整，藥審中心會根據遞交的登記資料來判斷藥包材產品的安全性、保護性、與制劑的相容性（高風險制劑）以及藥包材本身的性能，因此文件的真實準確對審評制劑的安全有效至關重要。
藥包材生產企業需要積極配合藥品生產企業的研究和注冊，共同面對藥監部門的審評與延伸檢查，加強與藥品生產企業的密切溝通與合作，若有變更應及時溝通，做好風險管理。
同時要立足國際注冊，滿足客戶國內外同步申報的需求，拓寬營銷市場。
4、持續改善質量管理體系，確保合規生產
藥品生產企業作為藥品質量的第一責任人，勢必會加強對藥包材生產企業的生產和質量控制的監督，藥包材生產企業應建立健全質量管理體系，不斷提高管理水平，從而提高產品質量，增強核心競爭力。
中國醫藥包裝協會于2019年5月8日發布T/CNPPA3005-2019《藥包材生產質量管理指南》，該指南是基于國際標準ISO15378《藥品初包裝材料生產質量管理規范》的要求，采用《藥品生產質量管理規范》（GMP）的語言，結合ISO9001質量管理體系的原理，構建藥包材生產質量管理體系，為藥包材生產企業完善生產質量管理體系指引方向，也給制藥企業執行藥包材供應商審計提供了參考。
2020年5月18日，國家藥品監督管理局藥品監管司發布《藥包材生產質量管理規范》征求意見稿，進一步加強藥包材生產企業的質量監管，規范藥包材的生產管理。藥包材生產企業應建立以藥包材生產質量管理規范為核心，以客戶要求為補充的科學合理可持續性的質量管理體系，加強質量控制。
5、藥包材標準和檢驗方法
《中國藥典》是藥品生產企業必須遵循的法律依據。近年來隨著仿制藥質量與療效一致性評價工作的深入推進，藥品生產企業和監管部門越發意識到藥用輔料和藥包材的標準在藥品評價和質量控制方面的重要作用，2015年版《中國藥典》中首次收載了9621<藥包材通用要求指導原則>和9622<藥用玻璃材料和容器指導原則>兩個指導原則，開啟了將藥包材標準納入《中國藥典》的序幕，強化了對藥包材的總體要求。在2020年版《中國藥典》中加強了藥包材通用檢測方法的收載，新增了4000<藥包材檢測方法>16個藥包材通用檢測方法，逐步形成以保障制劑質量為目的的原料藥、藥用輔料和藥包材標準體系，為推動關聯審評審批制度改革提供技術支撐。
藥包材質量的有效監管，離不開統一、完善的藥包材標準體系。目前藥包材標準需要依據的標準種類較多，有中國藥典、國家藥包材標準（YBB）、行業標準、國際標準等，藥包材生產企業應健全質量控制體系，重視企業標準的建立，加強出廠檢測，嚴格執行產品放行標準，堅決不讓不合格產品流出，必要時可以引入第三方檢測機構。
6、售后管理
在關聯審評制度下，要求藥包材購銷雙方共同承擔保證藥品質量的風險，銷售并不是最后一步，藥包材生產企業應完善售后管理制度，建立售后溝通機制，確保雙方能夠及時溝通。
產品出現問題時，應能追溯到問題批次，查找根本原因，并及時進行溝通和處理，必要時對問題產品進行召回。當然，對藥品上市后藥品注冊證的維護也需要藥包材企業積極配合，在藥品上市后，如果藥包材有變更或制劑需要變更藥包材，需要藥包材企業與藥品生產企業共同評估和驗證變更帶來的影響，保證產品穩定和變更的順利過渡。
四、總結
關聯審評審批制度的實施是一個長期的過程，相關法規要求仍需要不斷摸索和完善。例如原輔包登記信息公示平臺建設尚需完善，溝通機制需要加強，藥包材變更相關規定尚不明確，藥包材企業具體的變更工作如何開展，是否需要重新登記？藥品生產企業面對藥包材企業的變更如何開展評估和驗證？增加或更換供應商應該如何操作等問題還沒有明確的規定。
在藥品生產企業與原輔包生產企業加強協作的同時，需要監管部門完善藥包材監管體系的法律框架，完善登記平臺及配套設施的建設，加快對藥品共同審評平臺、數據庫及企業誠信數據庫的建設；需要標準制定機構進一步加強藥包材標準的研究和制修訂工作，完善藥包材標準體系；需要行業協會作為企業和監管部門之間的橋梁發揮作用，加強溝通交流。各方各司其職，環環相扣，關聯審評審批政策的實施和醫藥行業的發展需要每一個環節的共同努力。
藥品質量安全是藥品生產企業、藥包材和藥用輔料生產企業共同的責任，在充滿挑戰的當下，藥包材生產企業必須全方位滿足法規要求，提高核心競爭力，才能立于不敗之地。
要不斷規范日常生產和質量管理，注重產品創新和研發，提高技術水平和創新能力，在保證產品質量的前提下，與藥品生產企業深入合作，共同承擔風險，保障藥品安全、有效、質量可控，實現可持續發展。
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